von PD Dr. med. Peter Robinson

Es ist nicht immer einfach zu entscheiden, ob eine Person vom Marfan-Syndrom betroffen ist oder nicht; nach wie vor steht uns trotz wesentlicher Fortschritte bei der molekularen Mutationsanalyse kein 100% sensitiver (verlässlicher) Labortest zur Verfügung, womit man die Diagnose des Marfan-Syndroms machen könnte. Viele Merkmale des Marfan-Syndroms kommen auch isoliert in der Allgemeinbevölkerung vor, wie zum Beispiel Skoliose oder Mitralklappenprolaps. Fast alle Merkmale des Marfan-Syndroms entwickeln sich altersabhängig, so dass die Diagnosestellung bei Kindern mit einigen wenigen mit dem Marfan Syndrom verbundenen Merkmalen besonders schwierig sein kann und unter Umständen wiederholte Untersuchungen über die Jahre erfordern kann. Im Allgemeinen erfordert die diagnostische Einschätzung mindestens folgende Schritte:

  • Eine eingehende körperliche Untersuchung und Erhebung der Familien- und Eigenanamnese
  • Eine augenärztliche Untersuchung mit Spaltlampenuntersuchung
  • Eine kardiovaskuläre Evaluierung einschließlich Echokardiographie

Optimalerweise erfolgen diese Untersuchungen bei einem Arzt, der bereits Erfahrungen mit Marfan-Syndrom und verwandten Störungen des Bindegewebes hat. Die Diagnose kann dann nach den Kriterien der Gent-Nosologie gestellt werden, wenn eine charakteristische Kombination an Merkmalen festgestellt wird. Wichtig ist die Bemerkung, dass nicht jeder Marfan-Betroffene den so genannten marfanoiden Habitus (gesamtes körperliches Erscheinungsbild) zeigt. Dazu gehören z.B. Großwuchs, überproportional lange Arme und Beine, und eine lange schmale Kopfform - die Dolichozephalie. Außerdem muss man wissen, dass nicht jede Person, die nach seinem Äußeren von einem vielleicht voreiligen Arzt als „marfanoid" eingestuft wird, tatsächlich ein genuines (genetisch bedingtes) Marfan-Syndrom hat.

Eine wichtige Frage stellt sich bei Kindern, die nur einige für ein Marfan-Syndrom typische Merkmale aufweisen, nicht jedoch ausreichende Kriterien nach der Gent-Nosologie erfüllen, um eine definitive Diagnose eines Marfan-Syndroms zu stellen. Die Entscheidung ist besonders schwierig, wenn das möglicherweise betroffene Kind das erste betroffene Familienmitglied wäre, d.h. eine Neumutation vorliegen würde. Oft kann eine endgültige Aussage erst nach einiger Zeit getroffen werden. Das durchschnittliche Alter der Erstmanifestation einer Reihe von wichtigen mit dem Marfan-Syndrom in Zusammenhang stehenden Merkmalen liegt in der Zeit der Pubertät. Insbesondere ist also bei Schulkindern oder jüngeren Erwachsenen große Vorsicht geboten, regelmäßige Nachuntersuchungen müssen durchgeführt werden, um ggf. das Auftreten von neuen Komplikationen frühzeitig zu erkennen und wenn angezeigt eine Therapie einzuleiten.

Nach Literaturangaben und eigenen Erfahrungen haben ein Drittel oder mehr aller Ratsuchenden, die eine Spezialsprechstunde für Marfan-Syndrom besuchen mit der Frage, ob bei ihnen ein Marfan-Syndrom vorliegt, andere benannte oder nicht benannte Störungen des Bindegewebes oder anderer Organsysteme, oder in einigen Fällen gar keine Störung.

Marfan-Syndrom und verwandte Störungen des Bindegewebes können als ein Spektrum mit einem fließenden Übergang zum Normalen betrachtet werden. Betreut ein Arzt einen Patienten, der eine isolierte oder einige wenige Manifestationen aufweist, die auch beim Marfan-Syndrom vorkommen können, so muss er eine individualisierte Einschätzung der potentiellen Risiken und ggf. der angebrachten Therapie treffen. Im Folgenden sollen einige der wichtigsten Erkrankungen kurz beschrieben werden, denen ein Arzt in einer Spezialsprechstunde für Marfan-Syndrom begegnen kann.

1. Isolierte Neigung zur Dilatation (Erweiterung) oder Dissektion (Längsspaltung) der aufsteigenden Aorta, ohne dass die Kriterien der Gent-Nosologie für Marfan-Syndrom erfüllt sind. Einige wenige Mutationen im „Marfan-Gen" FBN1 sind bei Personen oder Familien beschrieben worden, die vorwiegend oder ausschließlich Aortendefekte aufwiesen, wie sie sonst beim Marfan-Syndrom vorkommen können (Erweiterung und Dissektion der Aorta). Bislang kann man nicht sagen, weshalb bestimmte FBN1- Mutationen zumindest unter bestimmten Umständen zu diesem Krankheitsbild statt zum typischen Marfan-Syndrom führen. Insgesamt dürfen FBN1-Mutationen eine seltene Ursache für dieses Krankheitsbild darstellen. Nach neuesten Erkenntnissen sollen Mutationen in mindestens drei weiteren, noch nicht eindeutig identifizierten Genen zu isolierten Aortenaneurysmata oder auch zur Aortendissektion führen, auch kommen erworbene Ursachen sowie einige andere genetisch bedingte Störungen wie zum Beispiel einige Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms in Frage.

2. Mitralklappenprolaps. Der Mitralklappenprolaps ist ziemlich häufig in der Allgemeinbevölkerung und kommt auch gehäuft in einigen Familien vor, sowie seltener als autosomal dominant vererbtes Merkmal. Betroffene können mehrere Abnormalitäten des Bindegewebes aufweisen oder auch nicht, erfüllen aber in aller Regel die skelettalen Kriterien der Gent-Nosologie nicht. Im Allgemeinen ist nicht von einem Risiko für Aortendissektion auszugehen, aber eine eingehende kardiologische Evaluierung ist unbedingt durchzuführen.

3. Isolierte Skelettabnormalitäten wie Großwuchs, Skoliose und Trichterbrust können in seltenen Fällen durch FBN1-Mutationen verursacht werden. Auf Grund der altersabhängigen Entwicklung und der großen intrafamiliären Variabilität (unterschiedliche Ausprägung innerhalb einer Familie) des Marfan-Syndroms soll im allgemeinen nicht davon ausgegangen werden, dass die Ausprägung eines solchen Krankheitsbildes bei allen Mutationsträgern auf das Skelettsystem beschränkt bleiben muss.

4. Isolierte Ectopia lentis (Linsenschlottern). Einige FBN1-Mutationen wurden bei Personen oder Familien identifiziert, die lediglich Augenabnormalitäten aufwiesen, also kein Marfan-Syndrom nach der Gent-Nosologie haben. Auch hier soll man aber mit prognostischen Zusagen sehr zurückhaltend sein. Identische FBN1-Mutationen sind bei Personen mit isolierter Ectopia lentis und bei Personen mit einem vollen Marfan-Syndrom gefunden worden. Die Gründe für diese Variabilität sind noch weitgehend unbekannt.

5. MASS-Syndrom (Myopie, Mitralklappenprolaps, geringe Aortenerweiterung, Striae und Skelettbeteiligung) Das so genannte MASS-Syndrom umfasst Kurzsichtigkeit (Myopia), Mitralklappenprolaps, eine geringe Erweiterung der Aorta (weniger als zwei Standardabweichungen oberhalb des erwarteten Durchmessers), Striae (Hautstreifen) und Skelettauffälligkeiten im Sinne eines Nebenkriteriums der Genter Nosologie. Um die Diagnose zu stellen, müssen mindestens zwei (besser drei) dieser Merkmale vorhanden sein, ohne dass die Kriterien für ein Marfan-Syndrom erfüllt sind. Insgesamt dürfte das MASS-Syndrom als klar abgrenzbare Störung selten vorkommen. Bis heute wurde erst einmal eine FBN1-Mutation bei einer Person mit einem MASS-Syndrom beschrieben.

6. Das Beals-Hecht-Syndrom (oder Kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie, oder CCA) wird durch Mutationen in dem zweiten Fibrillin-Gen auf Chromosom 5 hervorgerufen. Insgesamt ist die CCA viel seltener als das Marfan-Syndrom (weniger als 1: 50.000), und kann einige derselben Skelettprobleme wie das Marfan-Syndrom verursachen. Die CCA ist üblicherweise leicht zu unterscheiden vom Marfan-Syndrom, unter anderem auf Grund der Gelenkkontrakturen und der abnormalen Form der äußeren Ohren. In den allermeisten Fällen fehlen Ectopia lentis sowie die kardiovaskulären Manifestationen des Marfan-Syndroms.

7. Das Stickler-Syndrom ist eine genetisch bedingte Bindegewebsstörung, die mit Auffälligkeiten der Augen und des Skelettsystems einhergehen kann. Manche Betroffene weisen einen marfanoiden Habitus (d.h. Gesamterscheinungsbild) auf, sind jedoch in aller Regel eher kleiner als unbetroffene Verwandte (und nicht größer, wie es beim Marfan-Syndrom häufig der Fall ist). Zu den häufigsten Merkmalen des Stickler-Syndroms gehören Kurzsichtigkeit, grauer Star, Netzhautablösung, Gehörverlust, Gaumenspalte sowie eine Reihe von Gelenkbeschwerden. Mutationen in einem von drei Genen (COL2A1, COL11A1 und COL11A2) sind bei Personen mit dem Stickler-Syndrom gefunden worden.

8. Das neonatale Marfan-Syndrom ist eine sehr schwerwiegende Sonderform des Marfan-Syndroms, die durch bestimmte, in der Mitte des Fibrillin-1-Gens gelegene Mutationen verursacht werden. Bislang sind alle bekannten Fälle des neonatalen Marfan-Syndroms als Neumutationen aufgetreten, d.h., die Eltern sind nicht betroffen. Betroffene Neugeborene zeigen neben den für das klassische Marfan-Syndrom typischen Störungen eine Reihe von Merkmalen wie Gelenkkontrakturen, Auffälligkeiten des äußeren Ohres und Herzinsuffizienz.

9. Andere genetische Syndrome, die Ähnlichkeiten zum Marfan-Syndrom aufweisen können, sind in aller Regel für einen erfahrenen Kliniker vom Marfan-Syndrom leicht zu unterscheiden. Die Homozystinurie ist eine Stoffwechselkrankheit, bei der sich ein marfanähnlicher Körperbau sowie andere Auffälligkeiten zeigen können. Sie kann zum Beispiel wie das Marfan-Syndrom zur Ectopia lentis (Linsenschlottern) und zu einem marfanähnlichen Körperbau führen, unterscheidet sich aber von diesem durch eine Reihe von Symptomen (z.B. eine vermehrte Thromboseneigung). Da aber eine wirksame Therapie für die Homozystinurie angeboten werden kann, soll diese Störung bei jeder Familie mit (Verdacht auf) Marfan-Syndrom einmal durch eine Aminosäurenanalyse ausgeschlossen werden. Einige weitere Syndrome können in Einzelfällen zu einem zumindest ansatzweise marfanoiden Aussehen führen, wie zum Beispiel das Klinefelter- Syndrom, das fragile X-Syndrom und einige chromosomale Störungen. Diese Störungen dürften dem erfahrenen Arzt aber keine wesentlichen diagnostischen Schwierigkeiten bereiten.

Dr. med. Peter N. Robinson
Institut für Medizinische Genetik / Universitätsklinikum Charité
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13353 Berlin, Germany